mRNA療法已淪為“投資陷阱”？

　　激石Pepperstone(http://qintiejiang.com/)報(bào)道：

　　mRNA一度是最近幾年資本市場(chǎng)中最熱門(mén)的技術(shù)。2021年時(shí)，艾博生物生物一家公司就完成三輪融資，總?cè)谫Y額達(dá)到驚人的11億美元，這也使得其成為當(dāng)年全球融資額最高的公司。

　　然而僅僅兩年之后，mRNA就迅速褪去光環(huán)。不僅鮮少聽(tīng)聞新的融資消息，甚至國(guó)內(nèi)mRNA龍頭之一的斯微生物，近期還被爆出財(cái)務(wù)危機(jī)。這與兩年前的資本追捧形成鮮明對(duì)比。

　　不可否認(rèn)，mRNA技術(shù)確實(shí)是開(kāi)創(chuàng)了一片新天地，這個(gè)賽道仍有很大的潛力可挖。但同時(shí)這個(gè)賽道也顯然并不像資本想象的那樣樂(lè)觀，后續(xù)發(fā)展實(shí)則依然存在極大的不確定性。

　　在資本瘋狂地叫價(jià)之下，mRNA療法的泡沫已經(jīng)被吹得太大。

　　01 全球只有兩個(gè)贏家

　　資本的瘋狂并不讓人意外，因?yàn)楫?dāng)時(shí)mRNA賽道確實(shí)誕生出了爆款產(chǎn)品。

　　2021年和2022年，輝瑞與BioNTech聯(lián)合開(kāi)發(fā)的mRNA新冠疫苗Comirnaty蟬聯(lián)了全球藥物，分別創(chuàng)造營(yíng)收403億美元和378億美元，而另一款由Moderna生產(chǎn)的mRNA新冠疫苗Spikevax也均保持在前五之內(nèi)。僅兩年時(shí)間，mRNA新冠疫苗就累計(jì)創(chuàng)收1142億美元。

　　但在兩款明星產(chǎn)品的光輝背后，卻是整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈技術(shù)的脫節(jié)。所有投資者都看到了這兩款產(chǎn)品的成功，但卻鮮有人知曉它們的成功就是mRNA技術(shù)的全部。除了這兩大頭部玩家之外，幾乎所有踏入這一領(lǐng)域的玩家都是在用愛(ài)發(fā)電。

　　這樣的結(jié)果其實(shí)并不意外，因?yàn)樵谝咔橹?，mRNA本就是一門(mén)小眾邊緣技術(shù)，甚至人類看到mRNA技術(shù)成藥的可能性也是在2005年之后。

　　之所以mRNA技術(shù)進(jìn)展緩慢，主要是因?yàn)閙RNA分子很容易被RNA降解酶破壞。無(wú)論是天然mRNA還是人工合成的mRNA，都會(huì)全面激活人體免疫細(xì)胞的反應(yīng)，從而導(dǎo)致mRNA被直接降解。mRNA分子無(wú)法躲過(guò)人體免疫系統(tǒng)的追殺，自然它也就沒(méi)有成藥的可能性。

　　直到2005年，匈牙利科學(xué)家卡塔林通過(guò)修飾mRNA組成成分之一尿苷的方式，成功逃避人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別，由此才讓mRNA技術(shù)邁出了第一步。兩家mRNA巨頭公司BioNTech和Moderna也都是基于這一發(fā)現(xiàn)，才分別在2008年和2010年成立的。

　　也就是說(shuō)，mRNA成藥的理論基礎(chǔ)滿打滿算才18年時(shí)間，這對(duì)于成熟的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)而言，不過(guò)是一時(shí)半霎。

　　眾所周知，一款創(chuàng)新藥的研發(fā)需要經(jīng)歷臨床前階段、臨床1期、臨床2期、臨床3期，然后還要通過(guò)審批部門(mén)的審批，動(dòng)輒就是十幾年時(shí)間，這幾乎已經(jīng)抵得上mRNA技術(shù)的發(fā)展史了——mRNA技術(shù)的不成熟是顯而易見(jiàn)的。

　　實(shí)際上，在艾博生物2021年成為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)融資王時(shí)，也不過(guò)僅創(chuàng)立兩年時(shí)間，這樣的情況在資本市場(chǎng)中是極為罕見(jiàn)的，但這就是歷史上真實(shí)發(fā)生的事情。

　　巨大的賺錢(qián)效應(yīng)使投資者瘋狂，但那卻并不是mRNA技術(shù)的常態(tài)。

　　02 被疫情催化的技術(shù)

　　mRNA新冠疫苗之所以研發(fā)快，很多專家將其歸結(jié)為：mRNA疫苗不需要走傳統(tǒng)疫苗的免疫激活模式，而是只要知道病毒S蛋白基因序列，就能合成出mRNA，以此激活特異免疫。

　　在這里我們暫且不論技術(shù)方面的質(zhì)疑，即使這是一個(gè)正確的研發(fā)路徑，可驗(yàn)證它又需要多長(zhǎng)時(shí)間呢?大規(guī)模的患者臨床試驗(yàn)是免不掉的，但這兩款疫苗從立項(xiàng)到審批又用了多長(zhǎng)時(shí)間呢?做了多久的驗(yàn)證性試驗(yàn)?zāi)?

　　當(dāng)然，那時(shí)候全球深陷疫情的水深火熱之中，F(xiàn)DA放松對(duì)于mRNA新冠疫苗的審批也屬審時(shí)度勢(shì)，但這并不意味著任何mRNA平臺(tái)構(gòu)建的產(chǎn)品都會(huì)如此順利的獲批上市。

　　新冠疫苗之后，mRNA的下一個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)在哪里?這依然是一個(gè)未知數(shù)。

　　有觀點(diǎn)認(rèn)為，mRNA技術(shù)應(yīng)該繼續(xù)在疫苗領(lǐng)域發(fā)展優(yōu)勢(shì)，也有專家表示，mRNA技術(shù)在抗癌領(lǐng)域?qū)⒋笥锌蔀?。但無(wú)論是Moderna，還是BioNTech，在脫離疫情紅利后，依然沒(méi)有其他的管線成功上市。

　　RSV疫苗mRNA-2345是最接近上市的下一款mRNA疫苗。今年1月17日，Moderna已經(jīng)宣布mRNA-2345達(dá)到臨床3期終點(diǎn)，極有可能在年內(nèi)上市。但這一速度也是慢于GSK和輝瑞的兩款重組蛋白R(shí)SV疫苗的，并未展現(xiàn)出超于常人的速度優(yōu)勢(shì)，且在未進(jìn)行頭對(duì)頭試驗(yàn)的情況下，與其他疫苗之間有怎樣的療效差異也是一個(gè)未知數(shù)。

　　并不是所有的疾病都像新冠疫情那樣充滿急迫性。在沒(méi)有FDA的特批后，mRNA疫苗還會(huì)有速度優(yōu)勢(shì)嗎?這一點(diǎn)并沒(méi)有明顯的案例給予支撐。mRNA技術(shù)能在其他疾病上戰(zhàn)勝傳統(tǒng)疾病嗎?這也是需要進(jìn)一步驗(yàn)證的。

　　或許RSV疫苗的獲批將會(huì)重新激勵(lì)整個(gè)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，但顯然這個(gè)賽道的難度是遠(yuǎn)超市場(chǎng)想象的。

　　03 資本過(guò)熱只會(huì)扼殺產(chǎn)業(yè)

　　稱mRNA為投資陷阱，并非我們不看好這個(gè)賽道，而是極高的資本曝光度與羸弱的研發(fā)能力之間，已然形成了巨大的預(yù)期差。投資者數(shù)以億計(jì)的資金下注，很可能并不會(huì)換回實(shí)質(zhì)性的報(bào)酬。

　　mRNA技術(shù)曾被很多投資者看成是猶如ChatGPT一樣的顛覆性創(chuàng)新，甚至有觀點(diǎn)認(rèn)為我國(guó)在mRNA領(lǐng)域被卡了脖子。但實(shí)際上，人體的奧秘遠(yuǎn)比語(yǔ)言邏輯要復(fù)雜的。

　　回溯人類醫(yī)藥史，我們實(shí)則已經(jīng)經(jīng)歷過(guò)多次代際切換，如從最早的小分子，到后來(lái)的生物大分子，再到細(xì)胞療法，每一次新技術(shù)的出現(xiàn)其實(shí)都是一次創(chuàng)新藥前沿技術(shù)的代際切換。

　　然而，這些后來(lái)的技術(shù)并沒(méi)有完全“抹殺”之前的主流技術(shù)，反而與主流技術(shù)形成了互補(bǔ)之勢(shì)。如在血液瘤領(lǐng)域，CAR-T療法、大分子、小分子幾乎都能發(fā)揮功效。

　　醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)雖然一直在追求創(chuàng)新，但其本質(zhì)卻是在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一次次迭代創(chuàng)新中，達(dá)到提高治療效率延長(zhǎng)壽命的目的。在這個(gè)迭代的過(guò)程中，不僅要考慮前沿的尖端技術(shù)，同時(shí)也要考量普通大眾能夠接受的傳統(tǒng)療法，療效與性價(jià)比必須兼顧。

　　基于如此考量，mRNA技術(shù)雖然是一種技術(shù)突破，但以其當(dāng)前的成熟度來(lái)說(shuō)，更像是傳統(tǒng)療法的補(bǔ)充手段，從此人類多了一條攻破疾病的路徑。

　　對(duì)于整個(gè)mRNA賽道，投資者依然需要給予更多的耐心，畢竟這個(gè)行業(yè)才發(fā)展了不到20年的時(shí)間。或許這項(xiàng)技術(shù)會(huì)繼續(xù)在抗傳染領(lǐng)域有新的突破，但這背后也仍需足夠多的試驗(yàn)積累，以及足夠長(zhǎng)的時(shí)間沉淀。

　　mRNA技術(shù)遠(yuǎn)未到摘果子的時(shí)候，甚至現(xiàn)在可能僅僅是一個(gè)開(kāi)始，各家企業(yè)未來(lái)要走的是一條無(wú)法借鑒的道路。在這個(gè)過(guò)程中，必定會(huì)遭遇風(fēng)雨，也注定會(huì)有玩家出局，對(duì)于所有行業(yè)參與者而言，唯有數(shù)據(jù)和行動(dòng)才是應(yīng)對(duì)一切不確定性的最好方式。

　　mRNA技術(shù)有潛力，但也布滿荊棘。