HPV九價疫苗之戰(zhàn)，一觸即發(fā)

激石Pepperstone(http://qintiejiang.com/)報道：

人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的研發(fā)進程有望提速。

7月11日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（下稱“指導(dǎo)原則”），以指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范研發(fā)HPV預(yù)防性疫苗，指導(dǎo)原則自發(fā)布之日起施行。

這一規(guī)則的落地或有利于加快國產(chǎn)HPV疫苗的獲批。

指導(dǎo)原則指出，若上一代疫苗采用公認的組織病理學(xué)終點，符合上市要求，且試驗疫苗經(jīng)藥學(xué)評估確屬迭代疫苗，則可以病毒學(xué)終點12個月PI（持續(xù)感染）申報上市。

這意味著，若企業(yè)旗下已有低價型HPV疫苗，則在此基礎(chǔ)上推進更高價次HPV疫苗的研發(fā)時間最快有望縮短12個月。

目前已布局二價/三價HPV疫苗的萬泰生物（603392.SH）、沃森生物（300142.SZ）和康樂衛(wèi)士（833575.BJ）有望加速推進九價HPV疫苗的臨床試驗。

但指導(dǎo)原則的落地可謂“幾家歡喜幾家愁”。

九價疫苗研發(fā)進展快于二價疫苗的瑞科生物（2179.HK）、并未布局低價型HPV疫苗的神州細胞（688520.SH）或都難以“吃到紅利”。不僅如此，作為默沙東HPV疫苗在國內(nèi)的代理商，智飛生物（300122.SZ）未來收入恐將面臨擠壓。

利好迭代者？

作為一種感染皮膚或黏膜細胞的無包膜小DNA病毒，HPV的最大風(fēng)險是引發(fā)宮頸癌等癌癥。

Frost & Sullivan數(shù)據(jù)顯示，中國99%的宮頸癌病例均被發(fā)現(xiàn)與HPV的感染有關(guān)。

作為世界上首款可用于預(yù)防癌癥的疫苗，HPV疫苗隨著價型的升高，所能抵御的病毒類型也就越多。

目前國內(nèi)已上市的HPV疫苗以二價、四價和九價為主，但九價疫苗的獲批廠商只有國際大廠默沙東，而國內(nèi)企業(yè)同類疫苗均處于臨床試驗。

7月11日，CDE發(fā)布指導(dǎo)原則，為臨床試驗設(shè)計等提出了指導(dǎo)性意見。

“為指導(dǎo)疫苗企業(yè)規(guī)范研發(fā)HPV疫苗，加快相關(guān)產(chǎn)品的上市，特制定本指導(dǎo)原則?！盋DE在指導(dǎo)原則中指出。

在此之前的2022年10月26日，CDE曾就這一指導(dǎo)原則向社會各界征求意見。

“近年來，人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗的研發(fā)如火如荼，多個HPV疫苗獲批開展臨床試驗，型別從二價到十五價不等。HPV疫苗研發(fā)周期長，研發(fā)成本高昂，為指導(dǎo)疫苗企業(yè)規(guī)范研發(fā)，加快相關(guān)產(chǎn)品的上市，我中心起草了《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》?！盋DE指出。

整體來看，兩個版本不存在較大的差異。

或正因如此，部分企業(yè)對于此次指導(dǎo)規(guī)則的落地并不意外。

例如HPV疫苗廠商萬泰生物表示其臨床試驗均是遵循這一指導(dǎo)原則而展開。

“我們一開始在做臨床設(shè)計的時候，就是跟這個指導(dǎo)原則是一致的?！比f泰生物向信風(fēng)（ID:TradeWind01）解釋稱。

此次指導(dǎo)規(guī)則有望推動HPV迭代疫苗的研發(fā)進程。

根據(jù)有無HPV疫苗研發(fā)平臺基礎(chǔ)，可大致分為第一代疫苗和迭代疫苗。所謂第一代疫苗就是企業(yè)首次研發(fā)的HPV疫苗；迭代疫苗則是基于第一代疫苗的工藝基礎(chǔ)等開發(fā)的疫苗。

一直以來，HPV疫苗研發(fā)過程中的保護效力數(shù)據(jù)，主要以宮頸鱗狀細胞癌（CIN2+）和腺癌的癌前病變或?qū)m頸癌等組織病理學(xué)為終點。

但此次指導(dǎo)規(guī)則指出，若上一代疫苗采用公認的組織病理學(xué)終點，符合上市要求，且試驗疫苗經(jīng)藥學(xué)評估確屬迭代疫苗，則可按病毒學(xué)終點12個月持續(xù)感染申報上市，以縮短獲批上市的時間。

換言之，相關(guān)廠商的第一代疫苗上市后，在此基礎(chǔ)上推動具備更高價次的迭代疫苗上市申請可以12個月PI為試驗終點，較此前以癌變指癥作為終點來說無疑大大降低了成本和試驗的復(fù)雜性。

這是因為試驗過程中需要以安慰劑等作為對照組，但對照組中人體感染HPV后發(fā)展成癌癥的進程較為緩慢，甚至可達10年、20年的時間。如此一來，實驗的進程有可能被拉長。

但若以12個月持續(xù)感染為研究終點則意味著，只要相隔5-7個月中連續(xù)3次采集到人體感染同一HPV的核酸，則可作為申報標(biāo)準(zhǔn)。

對于已布局第一代疫苗的企業(yè)來說，迭代疫苗的上市將具有較強的時間優(yōu)勢，時間最短可縮至12個月。

潛在獲益者是誰

此次指導(dǎo)原則顯然將給A股市場不同階段的HPV疫苗企業(yè)帶來相應(yīng)影響。

目前國產(chǎn)HPV疫苗主要以二價、四價為主。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前萬泰生物和沃森生物是為數(shù)不多持有二價疫苗上市產(chǎn)品的A股公司，同時二者的九價HPV疫苗均已處于3期臨床試驗，有望成為首批紅利享受者。

萬泰生物的二價HPV疫苗已于2020年上市。以2022年336.50元/瓶、2569.10萬瓶的中標(biāo)情況計算，則其二價疫苗銷售收入可達到86.45億元，占當(dāng)期收入的比重超過7成。

萬泰生物的九價疫苗則已進入3期臨床試驗。這意味著，其九價疫苗可作為迭代疫苗享受指導(dǎo)原則中以迭代疫苗申請上市的時間紅利。

“目前還是在試驗的階段，具體上市時間后續(xù)關(guān)注我們的公告?！比f泰生物對信風(fēng)（ID:TradeWind01）表示。

相比之下，2022年二價HPV疫苗才獲批的沃森生物整體銷售情況表現(xiàn)一般，當(dāng)年的批簽發(fā)量為498.05萬瓶。

目前沃森生物的九價HPV疫苗仍處于3期臨床試驗中，此番指導(dǎo)原則的落地是否有望提升研發(fā)效率，助其奪回在二價市場中失去的份額，受到市場的關(guān)注。

對此，沃森生物對信風(fēng)（ID:TradeWind01）表示，具體還需要與監(jiān)管部門進一步溝通。

“因為現(xiàn)在這個指導(dǎo)意見也是才出來的，那公司最終的臨床實驗方案，我們還是要進一步的去研判，去跟監(jiān)管部門這邊去溝通。（對于九價HPV疫苗的上市預(yù)期），我們肯定是要做相應(yīng)的一個調(diào)整，那之前原有的一個步驟肯定是會受到一個影響，所以說還是要等我們這邊的最終的一個方案敲定。”沃森生物向信風(fēng)（ID:TradeWind01）表示。

康樂衛(wèi)士（833575.BJ）目前尚未有相關(guān)產(chǎn)品上市，但其同時布局了三價、九價（女性、男性適用癥）的HPV疫苗，均已進入3期臨床試驗階段。

康樂衛(wèi)士向信風(fēng)（ID:TradeWind01）確認，若三價疫苗順利獲批，則九價女性適用癥疫苗可作為迭代疫苗。

“如果說我們的三價疫苗能夠滿足上市的要求，那之后我們的九價女性適用癥疫苗就可以作為迭代疫苗。但是男性適應(yīng)癥的九價HPV疫苗是不是可以作為迭代疫苗，目前還不確定。我們之前預(yù)計是2026年申報九價HPV疫苗上市，現(xiàn)在不排除有加快的可能性?！笨禈沸l(wèi)士向信風(fēng)（ID:TradeWind01）表示。

作為北交所開市以來為數(shù)不多以不設(shè)置盈利門檻的第四套標(biāo)準(zhǔn)申報上市的企業(yè)，康樂衛(wèi)士由于尚未迎來商業(yè)化產(chǎn)品，目前仍處于虧損狀態(tài)，2023年一季度歸母凈利潤為-0.73億元。

不過有部分九價疫苗研發(fā)進程快于二價疫苗的廠商，或難以從此次指導(dǎo)原則的落地中直接獲益。

瑞科生物的九價疫苗HPV疫苗已進入3期臨床試驗，但二價疫苗的進展僅為1期臨床試驗。

信風(fēng)（ID:TradeWind01）就此向瑞科生物求證政策潛在影響，但截至發(fā)稿前尚未獲得回復(fù)。

并未布局低價型HPV疫苗的神州細胞在研管線中，僅涉及十四價HPV疫苗，目前處于1期臨床試驗。

指導(dǎo)原則加速推動國產(chǎn)HPV疫苗研發(fā)的另一面，默沙東在國內(nèi)的代理商——智飛生物正在面臨考驗。

目前智飛生物主要負責(zé)默沙東的四價和九價HPV疫苗在國內(nèi)的銷售，2022年二者的批簽發(fā)量分別達到1402.84萬支、1547.72萬支，同比增長率分別達到59.37%、51.65%。

但伴隨著國產(chǎn)疫苗商研發(fā)進程的加快，智飛生物的代理收入或?qū)⑹艿絿a(chǎn)九價疫苗商的擠壓。

誰將在國產(chǎn)九價HPV疫苗上率先撞線，市場正在拭目以待。?????????